【摘要】基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展引發(fā)了全球生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大變革，其在不斷取得新進展、新成果的同時，也存在著諸多安全風(fēng)險與倫理問題。為此，需要在倫理先行原則下，開展負(fù)責(zé)任的基因編輯科學(xué)研究與應(yīng)用，把好倫理“方向盤”，促進技術(shù)向善發(fā)展；區(qū)分不同倫理“關(guān)切點”，為技術(shù)發(fā)展應(yīng)用保駕護航。需要在科技向善目標(biāo)下，評估基因編輯技術(shù)創(chuàng)新與風(fēng)險之間的平衡，評估技術(shù)風(fēng)險與臨床收益、行動優(yōu)先與防范優(yōu)先、合理應(yīng)用與技術(shù)濫用之間的平衡，促進技術(shù)的健康發(fā)展與應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】基因編輯 技術(shù)創(chuàng)新 倫理 平衡
【中圖分類號】Q78-05/B82-057 【文獻標(biāo)識碼】A
【DOI】10.16619/j.cnki.rmltxsqy.2024.16.004
【作者簡介】于建榮，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心原主任，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究館員，澳門科技大學(xué)圖書館高級館員。研究方向為生命科學(xué)及相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的戰(zhàn)略情報和學(xué)科情報。主要論文有《基因編輯技術(shù)倫理治理探討》（合著）、《基因編輯技術(shù)監(jiān)管現(xiàn)狀研究》（合著）、《生命科學(xué)領(lǐng)域倫理治理現(xiàn)狀與趨勢》（合著）、《基因編輯的倫理爭議》（合著）等。
從試管嬰兒到輔助生殖，從胚胎干細(xì)胞到人體克隆，從合成生物到基因編輯，每當(dāng)生命科學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)突破性的成果并展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力、給人類帶來巨大福祉時，也會引發(fā)基于各自不同科學(xué)原理和應(yīng)用場景的一系列倫理問題的討論，挑戰(zhàn)人類的倫理底線和價值尺度。而隨著前沿科技發(fā)展逐漸邁入“深水區(qū)”“無人區(qū)”，基因編輯等新技術(shù)日益關(guān)乎人類的整體利益和未來世代，充分考量、把握基因編輯技術(shù)創(chuàng)新與倫理之間的平衡，十分必要。
基因編輯技術(shù)處于快速發(fā)展階段
基因編輯論文、專利呈爆發(fā)性增長。2012年CRISPR技術(shù)的誕生，帶動基因編輯領(lǐng)域飛速發(fā)展，相關(guān)研究論文、專利數(shù)量呈現(xiàn)指數(shù)增長趨勢，驅(qū)動著生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大變革。
基因編輯領(lǐng)域論文快速增長，研究探索不斷深入。2014年至2023年基因編輯領(lǐng)域共發(fā)表了約70810篇論文，論文量從2014年的2983篇增長到2023年的10303篇，復(fù)合年增長率（CAGR）為13.20%，展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。從重要研究機構(gòu)來看，全球論文發(fā)表量排名前20位的機構(gòu)中，有我國機構(gòu)7所，為中國科學(xué)院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院、上海交通大學(xué)、浙江大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、中山大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)，體現(xiàn)了國內(nèi)機構(gòu)在基因編輯領(lǐng)域的較強研究實力[1]。
基因編輯領(lǐng)域?qū)＠€(wěn)步上升，技術(shù)開發(fā)持續(xù)活躍。全球基因編輯專利申請量從2014年的866件增長到2021年的2654件，專利公開量從2014年的164件增長至2023年的3169件。麻省理工學(xué)院、博德研究所、哈佛大學(xué)、Editas Medicine Inc、先鋒良種、The General Hospital Corporation、Sigma-Aldrich co.llc等研究機構(gòu)、企業(yè)在基因編輯技術(shù)開發(fā)方面具有一定優(yōu)勢，我國農(nóng)業(yè)類大學(xué)（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等）在技術(shù)開發(fā)方面申請專利較多。從國際專利分類號（IPC）可了解基因編輯技術(shù)的研發(fā)動向，全球基因編輯專利申請主要集中在基因重組技術(shù)、基因表達載體、基因表達調(diào)節(jié)、基因治療等方面[2]。
基因編輯新技術(shù)、新成果不斷涌現(xiàn)?；蚓庉嫾夹g(shù)歷經(jīng)鋅指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)核酸酶（transcription activator-like effector nuclease, TALEN）、規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR）等技術(shù)階段，目前主要處于以CRISPR技術(shù)為主的快速發(fā)展、應(yīng)用階段。
基因編輯技術(shù)處于不斷發(fā)展和改進中。其一，研發(fā)多種新型基因編輯技術(shù)。不依賴DNA雙鏈斷裂的新一代基因編輯工具不斷取得突破，包括堿基編輯（base editing, BE）、先導(dǎo)編輯（prime editing, PE）等，為治療復(fù)雜人類遺傳疾病或基因突變所致的人類遺傳疾病提供了有效工具。而基于BE、PE等存在的編輯范圍有限、編輯效率低、易用性不足等問題，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研發(fā)了點擊編輯（click editing, CE）技術(shù)，可以實現(xiàn)精準(zhǔn)、多功能的基因編輯[3]。其二，開發(fā)和優(yōu)化多種基因編輯工具。研究人員不斷開發(fā)優(yōu)化Cas核酸酶，包括CRISPR-Cas12b、CRISPR-Cas12n[4]、CRISPR-Cas12f1、CRISPR-Cas14a、CRISPR-CasF、CRISPR-CasΦ等，促進了基因組的高效、精準(zhǔn)編輯。如新型超緊湊型基因編輯系統(tǒng)CRISPR-CasΦ體積僅為CRISPR-Cas9的一半，可更廣泛地靶標(biāo)識別DNA序列；[5]首次在真核生物中發(fā)現(xiàn)的RNA引導(dǎo)的DNA核酸酶——Fanzor，相比CRISPR-Cas系統(tǒng)更緊湊，更容易遞送到細(xì)胞和組織中[6]。其三，設(shè)計和開發(fā)多種新型遞送載體。有效、安全地將CRISPR組件遞送到目標(biāo)細(xì)胞中，是實現(xiàn)高效基因編輯的前提。常用CRISPR組件遞送方法包括病毒載體遞送、脂質(zhì)體介導(dǎo)的遞送和納米粒子遞送等。每種方法都有其優(yōu)勢和局限性，如病毒載體的遞送效率高但可能引發(fā)免疫反應(yīng)，而非病毒遞送方法則安全性更高但遞送效率較低。為了克服這些局限性，研究人員正致力于開發(fā)新的遞送技術(shù)和改進現(xiàn)有方法，以實現(xiàn)更高效、更安全的CRISPR組件遞送。其四，隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展，人工智能在基因編輯工具的優(yōu)化方面發(fā)揮了重要作用。博德研究所利用快速局部敏感哈希聚類算法（FLSHclust）發(fā)現(xiàn)了188種新型CRISPR系統(tǒng)，并對其中4個系統(tǒng)進行詳細(xì)表征，發(fā)現(xiàn)其可用來編輯哺乳動物細(xì)胞，且脫靶效應(yīng)比CRISPR-Cas9系統(tǒng)要少[7]。Profluent公司推出了OpenCRISPRTM計劃，發(fā)布了世界首個開源的人工智能生成基因編輯器——OpenCRISPR-1，并進行了首次成功的人類基因組精確編輯[8]。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所建立了基于三級結(jié)構(gòu)的高通量蛋白聚類方法，實現(xiàn)了脫氨酶功能結(jié)構(gòu)的深入挖掘，突破了現(xiàn)有脫氨酶的應(yīng)用瓶頸[9]。
體細(xì)胞基因編輯技術(shù)的臨床應(yīng)用，為一些缺乏有效治療手段的疾病開辟了新的治療途徑。自2016年全球首個CRISPR技術(shù)的人體臨床試驗在中國啟動以來，基于CRISPR系統(tǒng)的基因療法迅速發(fā)展，在腫瘤、遺傳性疾病治療方面發(fā)揮了重要作用，針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等適應(yīng)癥的研究也取得積極進展，適應(yīng)癥從遺傳性疾病逐漸拓展至常見病。腫瘤治療方面，首次在人體進行的新型溶瘤皰疹病毒CAN-3110治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的1期臨床試驗結(jié)果良好，[10]雙內(nèi)含子靶向CRISPR-Cas9治療方法為白血病治療帶來希望，[11]基于基因編輯＋基因工程的療法可以增強黑色素瘤治療效果[12]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，神經(jīng)環(huán)路特異性基因療法為帕金森病臨床治療提供了潛在的精準(zhǔn)干預(yù)手段，[13]新型基因療法能夠促進治療局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，減少癲癇發(fā)作[14]。
基因編輯療法的獲批上市，為罕見病提供了治愈可能。英國和美國于2023年底相繼批準(zhǔn)基因編輯療法Casgevy上市，CRISPR基因編輯技術(shù)真正從科學(xué)走進應(yīng)用。Casgevy是全球首個且唯一一個上市的基因編輯療法，用于治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和輸血依賴性地中海貧血（TDT）。2024年2月，Casgevy獲歐盟委員會有條件批準(zhǔn)上市，用于治療SCD和TDT，是歐盟范圍內(nèi)上市的首款針對SCD與TDT的基因治療藥物。目前國內(nèi)基因編輯療法處于臨床試驗階段，進展較快的有本導(dǎo)基因的BD111、邦耀生物的BRL-101、瑞風(fēng)生物的RM-001、中因科技的ZVS203e，均已進入臨床I／II期。
基因編輯技術(shù)發(fā)展帶來諸多倫理問題
技術(shù)自身存在的安全風(fēng)險。其一，“脫靶效應(yīng)”容易導(dǎo)致非目標(biāo)基因出現(xiàn)突變等安全風(fēng)險，以及個體在不知情的情況下出現(xiàn)“被患病”等技術(shù)倫理問題。“脫靶效應(yīng)”的發(fā)生率存在不確定性，受gRNA的序列特異性、Cas9蛋白的表達水平以及細(xì)胞類型等多種因素的影響，這也是限制CRISPR基因編輯臨床應(yīng)用的一大因素。在導(dǎo)致非目標(biāo)基因出現(xiàn)突變方面，F(xiàn)rancis Crick研究所[15]發(fā)現(xiàn)，在18個經(jīng)過基因編輯的胚胎中，約有22%的胚胎被檢出在POU5F1周圍發(fā)生大量突變，包括DNA重排和數(shù)千個堿基的缺失；加州大學(xué)伯克利分校通過排列和匯總的CRISPR篩選顯示，染色體丟失在整個基因組中普遍存在，并導(dǎo)致部分和全部目標(biāo)染色體的丟失，包括在臨床前嵌合抗原受體T細(xì)胞中[16]。此外，在利用基因編輯技術(shù)治療疾病過程中，存在引發(fā)癌癥等其他疾病的風(fēng)險。據(jù)美國國家癌癥研究所報道，在基于CRISPR-Cas9系統(tǒng)的基因編輯（基因敲除）過程中，癌癥相關(guān)基因突變（例如p53、KRAS）的細(xì)胞會被富集；[17]波士頓兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas9基因編輯可以通過稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的過程引起DNA大重排，可能會引發(fā)癌癥；[18]阿姆斯特丹大學(xué)發(fā)現(xiàn)利用CRISPR-Cas9進行基因編輯可能導(dǎo)致HIV病毒整合到基因附近的序列而發(fā)生不必要的“剪切”和變異，可能會激活宿主基因，促使癌癥的發(fā)生；[19]霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas9基因編輯會破壞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，致使微核和染色體橋的出現(xiàn)，導(dǎo)致染色體碎裂，會顯著增加先天性疾病和癌癥的發(fā)病風(fēng)險[20]。
其二，“免疫反應(yīng)”可能會引發(fā)人體的免疫排斥反應(yīng)，降低治療效果，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。CRISPR-Cas9系統(tǒng)的成分來源于原核生物先天性免疫系統(tǒng)，人體中并不存在Cas9蛋白，但卻存在Cas9蛋白的抗體。在基因治療的過程中，外源性Cas9蛋白及病毒載體的導(dǎo)入會使人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，加劇安全風(fēng)險。斯坦福大學(xué)證實人體中預(yù)先存在針對Cas9蛋白的免疫應(yīng)答；[21]研究發(fā)現(xiàn)體外轉(zhuǎn)錄gRNAs中的5'-三磷酸（5'-ppp）部分，會激活人類細(xì)胞中的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，并證明了5'-ppp gRNA對人類T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用；[22]研究發(fā)現(xiàn)RNA引導(dǎo)CRISPR-Cas效應(yīng)，蛋白切割可觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。2020年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已公布6例基因治療死亡病例。2022年10月，全球唯一一名參與CRISPR基因編輯療法的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者在接受腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體遞送的CRISPR基因編輯治療8天后去世。耶魯大學(xué)的研究人員2023年10月發(fā)布尸檢結(jié)果，指出死亡原因為：高劑量rAAV引起的強烈先天性免疫反應(yīng)導(dǎo)致了急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），這也是學(xué)界首次報道基因治療引發(fā)ARDS導(dǎo)致的患者死亡案例，[23]引發(fā)了人們對CRISPR基因編輯療法前景的擔(dān)憂和質(zhì)疑。
此外還有其他風(fēng)險，一是，“嵌合現(xiàn)象”的影響不可預(yù)知。嵌合體產(chǎn)生的原因是基因編輯技術(shù)的效率比較低，導(dǎo)致僅有部分胚胎細(xì)胞被編輯或由于基因編輯時受精卵已經(jīng)分裂，胚胎細(xì)胞產(chǎn)生了不同的編輯效果。例如，Mitalipov等研究發(fā)現(xiàn)，被基因編輯過的58個胚胎中有16個出現(xiàn)了非預(yù)期的DNA片段插入或缺失[24]。二是，“副作用”將帶來不可知風(fēng)險。以“基因編輯嬰兒”為例，多項研究表明，CCR5基因功能的缺失有可能造成大腦的認(rèn)知功能下降等問題；另外，CCR5還與神經(jīng)可塑性有關(guān)，CCR5基因功能的缺失還有可能影響大腦的學(xué)習(xí)與記憶功能?，F(xiàn)階段進行基因編輯將可能帶來不可預(yù)知的風(fēng)險，揭示基因組的功能及調(diào)控機制正是后基因組時代的主要目標(biāo)。
技術(shù)發(fā)展衍生的倫理問題?；蚓庉嫾夹g(shù)的臨床應(yīng)用可能會影響社會公平公正。其一，使用機會是否公平公正，包括全球范圍內(nèi)不同社會群體、不同世代或不同民族獲得知識和技術(shù)的平等機會?；蚓庉嫷陌l(fā)展可能加劇社會不公，尤其是以治療為目的的醫(yī)療資源分配不公。從客觀上來看，基因編輯可以治療人類面臨的很多重大疾病，但其高昂的治療價格卻不是人人都能負(fù)擔(dān)的，受科技發(fā)展程度、經(jīng)濟條件等因素影響，也會間接對其他個體的權(quán)利和地位造成侵害，使醫(yī)療資源分配不均問題進一步加劇。此外，從國際角度看，在科技欠發(fā)達的發(fā)展中國家，公民能否充分享受到基因編輯技術(shù)的公平分配，將會是一個巨大的考驗，國際正義問題也將成為一個重大挑戰(zhàn)[25]。其二，使用結(jié)果是否公平公正。全球主要國家基于人類基因編輯的研究類型（體細(xì)胞與生殖細(xì)胞基因編輯）及階段（基礎(chǔ)研究與臨床研究）進行監(jiān)管。對于以生殖為目的的可遺傳的人類基因編輯，全球75個國家頒布法律禁止“用于妊娠”[26]。生殖系的基因編輯會帶來階級的劃分和代際的不公，打破原有的社會平衡。不恰當(dāng)?shù)幕蛐揎棔觿〔煌瑐€人或群體在先天優(yōu)勢和劣勢上的差距，引發(fā)社會利益關(guān)系的重新調(diào)整，沖擊公平正義的社會秩序。尤其是發(fā)生在受精卵或胚胎中的生殖系基因編輯，會導(dǎo)致基因變化傳遞給下一代，可能會影響子孫后代的公平權(quán)益[27]。若將基因編輯用于“人體增強”，如用于提升記憶力和獲得更高智商，從而在社會生活中獲得相應(yīng)優(yōu)勢，也存在著“社會不公”的倫理風(fēng)險[28]。
此外，基因編輯還可能會導(dǎo)致無法回避的“尊嚴(yán)”問題。人類基因的代際本質(zhì)決定了基因編輯權(quán)不由個體自身掌握，而是由其父母或者法定監(jiān)護人決定。這意味著被編輯的個體不僅失去了對自己基因的控制權(quán)，即失去了作為自然人的基本尊嚴(yán)和權(quán)利，還需要承擔(dān)基因編輯技術(shù)所導(dǎo)致的未知后果。與此同時，基因編輯技術(shù)涉及的基因隱私問題也較為突出。當(dāng)部分基因涉及個體基因缺陷并能夠通過醫(yī)學(xué)判斷其未來的病征時，如果隱私得不到有效保護，個體的相關(guān)利益將難以得到保障，可能引發(fā)心理健康受損、遭受社會歧視等問題。此外，人類基因組信息如果被商業(yè)化利用，風(fēng)險將難以預(yù)知。
基因編輯技術(shù)的使用可能影響自然生態(tài)，改變種群基因庫。一是影響生態(tài)環(huán)境。基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)打破了自然進化的規(guī)律，給生態(tài)環(huán)境造成了嚴(yán)重破壞。人類作為生態(tài)系統(tǒng)中的成員，應(yīng)該對整個生態(tài)系統(tǒng)負(fù)責(zé)任，不能以破壞生態(tài)系統(tǒng)為代價來謀求自身利益[29]。二是“多代效應(yīng)”的影響難以預(yù)測。目前的基因編輯技術(shù)尚無法確保經(jīng)過修改的基因在遺傳過程中的穩(wěn)定性，存在發(fā)生變異或引入新的遺傳缺陷的可能性，這可能增加人類遺傳疾病的風(fēng)險。種系基因編輯的影響不僅限于個體，還可能后延至其后代，其長期后果和潛在影響目前無法準(zhǔn)確評估，從而可能無形中加劇人類遺傳問題的發(fā)生概率[30]。三是損害人類基因生態(tài)。人類基因庫的多樣性是漫長生物進化和選擇的結(jié)果，而基因突變是生物進化的基礎(chǔ)，也是造成人類個體基因組差異的主要原因之一。基因突變具有低頻性，雖然可能對人類個體有害，但是從進化角度看，這種突變可能對人類進化有益。如果對人類胚胎進行編輯，將難以判斷現(xiàn)在的“壞基因”在未來對人類后代而言是“好基因”還是“壞基因”，而這將增加人類進化過程中的風(fēng)險。如成人血紅蛋白α亞基基因突變?yōu)殓牋钛t蛋白基因（HBS）會導(dǎo)致人類鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥，但同時HBS基因卻能增強人體對瘧疾的抵抗力。此外，基因編輯引起的基因重組會導(dǎo)致“基因污染”等問題，一旦與其他物種繁殖并實現(xiàn)傳播，有可能破壞生態(tài)平衡。
基因編輯技術(shù)發(fā)展可能會給國家安全帶來挑戰(zhàn)。2016年《美國情報界年度全球威脅評估報告》（Worldwide Threat Assessment of the US Intelligence Community）將“基因編輯”列入“大規(guī)模殺傷性與擴散性武器”威脅清單，認(rèn)為這種有雙重用途的技術(shù)分布廣泛、成本較低、發(fā)展迅速，任何蓄意或無意的誤用，如用來制造“基因武器”“生物武器”等，將使得新興技術(shù)進一步武器化、政治化，可能引發(fā)嚴(yán)重的國家安全問題?；蛭淦鳛榈谌镂淦鳎c傳統(tǒng)生物和化學(xué)武器相比，可以根據(jù)不同種族或群體的基因特征進行選擇性殺傷，具有更強的隱蔽性和易擴散性，且難以預(yù)防、難以隔離、成本低廉，若被惡性用于編輯各類病原菌，造成的后果將是毀滅性的。以美國合成的基因毒劑“熱毒素”為例，實驗數(shù)據(jù)顯示，僅萬分之一毫克劑量就能殺死100只貓，經(jīng)實驗估測，20克“熱毒素”便足以使60億人受到侵?jǐn)_。又如，據(jù)相關(guān)報道，美國成功將具有抗四環(huán)素作用的大腸桿菌基因與具有抗青霉素作用的金黃色葡萄球菌基因進行了拼接，培養(yǎng)出了具有抗上述兩種殺菌素特性的新大腸桿菌，若出現(xiàn)誤用情形，后果將不堪設(shè)想。且經(jīng)專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜以u估，耗資5000萬美元建立一個基因武器庫，其“殺傷力”將超過花費50億美元建立的核武庫。且由于基因武器只對某種特定人群具有“殺傷”作用，無法通過常規(guī)手段檢測出其毒性，沒有任何藥物可以修復(fù)受影響的基因。同時，由于基因武器是“剪”出來的新病毒、新細(xì)菌，遺傳密碼只有設(shè)計者才了解，被攻擊一方很難及時破譯并研制出新的疫苗?？傮w來看，若基因編輯技術(shù)進一步“武器化”，將成為大國競爭中不可忽視的重要風(fēng)險變量。2023年10月，我國國家安全部指出，某些境外機構(gòu)、組織和人員已瞄準(zhǔn)我國人種基因資源，并出于不可告人的目的，將基因技術(shù)“武裝”成為致命的武器。對此，要樹立生物安全意識，筑牢生物安全防線。需要進一步加強監(jiān)管、嚴(yán)防基因資源的流失，筑牢國家安全防線。
基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展與倫理平衡思考
基因編輯技術(shù)為遺傳性疾病的診斷、治療和預(yù)防提供了新的手段，開啟了生物醫(yī)學(xué)研究和治療的新紀(jì)元。同時，基因編輯技術(shù)的發(fā)展帶來了系列安全及倫理挑戰(zhàn)，也引發(fā)了諸多倫理爭議，包括基因編輯技術(shù)對物種的改變、對人類基因的操縱是否冒犯人類尊嚴(yán)，如何規(guī)范基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的研究行為，法律法規(guī)和監(jiān)管措施能否為基因編輯的有序發(fā)展和應(yīng)用保駕護航，如何促進、實現(xiàn)基因編輯技術(shù)發(fā)展應(yīng)用與倫理之間的動態(tài)平衡，等等。充分評估基因編輯療法的持久性、安全性、有效性，十分重要。
倫理先行原則下，開展負(fù)責(zé)任的基因編輯科學(xué)研究與應(yīng)用。首先，把好倫理“方向盤”，促進基因編輯技術(shù)“向善發(fā)展”?；蚓庉嫾夹g(shù)的研究與應(yīng)用需在倫理原則框架下開展，以規(guī)范研究行為，促其健康發(fā)展。這不僅是對科技進步的審慎推進，更是對人類未來負(fù)責(zé)的深遠(yuǎn)考量。2024年7月科技部發(fā)布的由國家科技倫理委員會醫(yī)學(xué)倫理分委員會研究編制的《人類基因組編輯研究倫理指引》體現(xiàn)了以人為本的理念，提出了人類基因編輯研究應(yīng)遵循增進人類福祉、尊重人、審慎負(fù)責(zé)、公平公正、公開透明五項原則，明確了開展人類基因組編輯研究的目的、基本原則、一般要求和特殊要求。在合適的倫理框架下厘清基因編輯技術(shù)使用的“可為”與“不可為”，對引導(dǎo)和促進人類基因編輯研究沿著向善的軌道發(fā)展、確保技術(shù)發(fā)展與人類價值觀和倫理標(biāo)準(zhǔn)同步進化、實現(xiàn)技術(shù)與倫理的和諧共進至關(guān)重要。
其次，區(qū)分不同倫理“關(guān)切點”，為基因編輯技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用“保駕護航”。在進行人類基因編輯的研究中，需要在遵循生命倫理的基礎(chǔ)上，綜合考慮基因編輯種類、功能分類和轉(zhuǎn)化研究階段等因素，包括：將基礎(chǔ)研究、臨床前研究、臨床試驗以及臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化加以區(qū)分；將體細(xì)胞與生殖細(xì)胞研究的活動加以區(qū)分；將“治療”與“增強”加以區(qū)別。采取靈活、動態(tài)的策略，確定不同的倫理要求及規(guī)范，例如，允許實驗室的基礎(chǔ)科學(xué)研究，而人類基因編輯臨床研究僅限于“以治療或預(yù)防為目的的醫(yī)學(xué)干預(yù)”，禁止對研究參與者進行非醫(yī)療目的的基因組改變；在人類基因組編輯的基礎(chǔ)研究和臨床前研究中，對生殖細(xì)胞、受精卵或人胚進行基因組編輯研究時，嚴(yán)禁將編輯后的生殖細(xì)胞、受精卵或人胚用于妊娠及生育。
最后，加強倫理研究“力度與深度”，保障基因編輯技術(shù)與倫理的“同步發(fā)展”。利用Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫對全球基因編輯倫理研究的文獻進行檢索發(fā)現(xiàn)，截至2023年共得到623篇文獻記錄，僅占基因編輯論文總量的不到2%；其中，超過55%的文獻發(fā)表于2019年之后，也就是“基因編輯嬰兒”事件發(fā)生之后。然而，2013年基因編輯技術(shù)就開始了大規(guī)模應(yīng)用。由此可見，與技術(shù)相比，基因編輯倫理問題研究的“速度”遠(yuǎn)遠(yuǎn)追不上科學(xué)研究快速發(fā)展的腳步，對技術(shù)發(fā)展影響的“程度”也還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。國內(nèi)學(xué)者、機構(gòu)加強在基因編輯研究各個重要環(huán)節(jié)的相關(guān)倫理問題、倫理審查、風(fēng)險評估研究，是確?？萍歼M步負(fù)責(zé)任進行的關(guān)鍵。
科技向善目標(biāo)下，評估基因編輯技術(shù)創(chuàng)新與風(fēng)險之間的平衡。首先，評估技術(shù)風(fēng)險與臨床收益之間的平衡。“臨床無小事”，對于患者而言，基因編輯副作用造成的傷害只有0%和100%。如果將基因編輯技術(shù)應(yīng)用于臨床治療，首先應(yīng)保證其安全性[31]。近年來多個基因編輯臨床試驗因安全性問題被叫停，如Verve Therapeutics公司暫停VERVE-101藥物在Heart-1 Phase 1b期臨床試驗中的患者入組工作等。需重點關(guān)注基因編輯技術(shù)的潛在風(fēng)險，充分考慮其科學(xué)價值與社會價值，特別是開展臨床研究時，應(yīng)充分評估擬解決疾病的嚴(yán)重程度與潛在風(fēng)險。一方面，評估基因編輯可能帶來的直接生物學(xué)風(fēng)險、長期健康影響以及可能的非預(yù)期后果。其中可以加強脫靶檢測以評估其安全風(fēng)險，包括檢測靶標(biāo)編輯效率、染色體重排情況、殘留的基因組編輯成分、基因組編輯的細(xì)胞總數(shù)等。并促進開發(fā)多種策略和工具，如sgRNA修飾、Cas9蛋白優(yōu)化等，以提高編輯效率和降低脫靶活性。另一方面，充分評估疾病的嚴(yán)重程度，包括其對患者生活質(zhì)量的影響、疾病進展的潛在后果，以及現(xiàn)有治療方法的局限性，充分驗證基因編輯療法使用的必要性。
其次，在行動優(yōu)先與防范優(yōu)先之間尋找恰當(dāng)?shù)钠胶鈁32]。“行動優(yōu)先”采取“無害推定”立場，認(rèn)為在缺乏確鑿證據(jù)證明前沿技術(shù)存在較大風(fēng)險之前，應(yīng)采取開放的態(tài)度，允許并鼓勵其發(fā)展和應(yīng)用。而“防范優(yōu)先”則更為謹(jǐn)慎，采取“有害推定”立場，要求必須有明確的證據(jù)證明其安全性，確保潛在的負(fù)面影響被降至最低。開展基因編輯研究時，需要對技術(shù)發(fā)展的影響進行持續(xù)的審視和必要的調(diào)整，正確評估技術(shù)進步對社會、環(huán)境和倫理的影響，既要積極推動科技創(chuàng)新，又要確保這些創(chuàng)新不會帶來不可接受的風(fēng)險，在促進技術(shù)發(fā)展的同時，維護社會的安全和可持續(xù)性。
最后，在合理應(yīng)用與技術(shù)濫用之間建立合適的平衡。預(yù)計到2030年，全球基因編輯療法年總收入將達到300億美元，在快速發(fā)展的過程中可能引發(fā)商業(yè)利益與道德原則之間的沖突，可能會導(dǎo)致技術(shù)的濫用，引發(fā)公眾對基因編輯技術(shù)的不信任，對社會的健康發(fā)展造成阻礙。以“基因編輯嬰兒”為例，因“基因編輯”案被判入獄的賀建奎曾是7家公司的股東，并在其中6家是法人，5家是實控人。而其明明知道生殖細(xì)胞系基因編輯存在安全隱患和重大倫理問題，“基因編輯嬰兒”是極其不負(fù)責(zé)任的，更是違法的，卻仍然進行了相關(guān)臨床試驗，其中很大一部分原因是出于商業(yè)目的?？茖W(xué)家的過于商業(yè)化會大大影響科研的嚴(yán)肅性及客觀性。因此，需要規(guī)范科學(xué)家商業(yè)化行為，并加強研究人員對涉及人的生物醫(yī)學(xué)臨床科研項目的倫理意識，確?；蚓庉嫾夹g(shù)的合理應(yīng)用。
結(jié)語
基因編輯技術(shù)的快速創(chuàng)新發(fā)展，得益于各國不斷對該領(lǐng)域加強戰(zhàn)略布局，如：美國的NIH人類體細(xì)胞基因組編輯計劃，NIH基因編輯相關(guān)研究及應(yīng)用的在研項目超過1000項；歐盟框架計劃資助基因編輯項目有500多項，歐盟創(chuàng)新藥物計劃長期支持基因療法；英國重點支持發(fā)展基因療法；我國科技部多項重點專項及國家自然科學(xué)基金資助基因編輯項目等?；蚓庉嫾夹g(shù)研究在更高效、更精準(zhǔn)、更廣泛、更具潛力發(fā)展的同時，隨技術(shù)應(yīng)用本身所帶來的脫靶效應(yīng)，引發(fā)的免疫反應(yīng)，以及衍生的社會公平、國家安全、生態(tài)問題等風(fēng)險也更受關(guān)注，倫理監(jiān)管更為緊迫。倫理研究與科技發(fā)展不平衡的問題日漸凸顯。在技術(shù)風(fēng)險與臨床收益平衡方面，要評估基因編輯可能帶來的直接生物學(xué)風(fēng)險，充分評估疾病的嚴(yán)重程度；在行動優(yōu)先與防范優(yōu)先平衡方面，需要在“無害推定”與“有害推定”之間尋找恰當(dāng)?shù)钠胶?；在合理?yīng)用與技術(shù)濫用方面，要規(guī)范科學(xué)家的商業(yè)化行為，并加強對涉及人的生物醫(yī)學(xué)臨床科研項目的倫理意識。科學(xué)研究與倫理治理需要平衡發(fā)展，“科技向善”需要“倫理先行”，以更好地保障科學(xué)研究的持久性、安全性和有效性，更可靠更安全地造福人類。
（本文系上海市2023年度“科技創(chuàng)新行動計劃”軟科學(xué)研究項目“基因編輯倫理應(yīng)用示范研究”的階段性成果，項目編號：23692126300；感謝中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所張麗雯館員及項目團隊成員對本文的大力支持和幫助）
注釋
[1]數(shù)據(jù)庫：Web of Science核心合集，檢索日期：2024年3月30日。除年度趨勢分析，其余分析均采用InCites分析，InCites數(shù)據(jù)集更新日期為2024年3月28日，包含Web of Science標(biāo)引內(nèi)容截止為2024年2月29日。
[2]數(shù)據(jù)庫：incoPat數(shù)據(jù)庫，檢索日期：2024年3月30日。
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[28]劉懷遠(yuǎn)、陳浩凱：《國內(nèi)關(guān)于基因編輯技術(shù)的倫理問題研究述評》，《長沙理工大學(xué)學(xué)報（社會科學(xué)版）》2021年第4期。
[29]劉庭有、陳曉英：《基因編輯技術(shù)的倫理問題研究》，《遼寧工業(yè)大學(xué)學(xué)報（社會科學(xué)版）》，2023年。
[30]王慧媛、李鵬飛、徐麗娟、張麗雯、賀彩紅、范月蕾、于建榮、許智宏：《基因編輯技術(shù)倫理治理探討》，《中國科學(xué)院院刊》，2021年第11期。
[31]黃鵬：《基因編輯技術(shù)臨床應(yīng)用的倫理問題與審查制度規(guī)制》，《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》，2020年第9期。
[32]劉垠：《力促人類基因組編輯研究“向善而行”》，《科技日報》，2024年7月9日，第2版。
Gene Editing: Technological Innovation and Ethical Norms
Yu Jianrong
Abstract: The rapid development of gene editing technology has caused significant changes in the biomedicine field. While continuously making new progress and achievements, there are also multiple safety risks and ethical issues. Therefore, it is necessary to carry out responsible scientific research and application of gene editing under the principle of ethics first, including steering the "ethical rudder" to promote the development of technology and distinguishing different ethical concerns to escort the application of technology. It is also important to assess the balance between gene editing technology innovation and risk, evaluating the balance between technical risks and clinical benefits, action first and prevention first, reasonable application and technology abuse, to promote the healthy development and application of the gene editing technology.
Keywords: gene editing, technology innovation, ethical, balance
